格列吡嗪、格列齊特、格列本脲、瑞格列奈等:刺激胰島素分泌的藥物

治療糖尿病最古老和最便宜的藥物是強迫 β 細胞分泌胰島素的藥物,無論血糖是否高。這些藥物有兩個家族:磺脲類藥物,包括格列本脲、格列美脲和格列吡嗪,以及較新的“格列奈”藥物家族,包括 Stalix(那他利奈)和 Prandin(瑞格列奈)。

磺酰脲類藥物是最持久的。無論血糖水平如何,它們都能刺激胰島素產生 8-12 小時。磺脲類藥物包括 Amaryl(格列美脲)、Glucatrol(格列吡嗪)、Micronase(格列本脲)和 Diamicron(格列齊特)。它們與 β 細胞膜中依賴於 ATP 的 K+ (KATP) 通道結合,這會導致 β 細胞穩定地分泌胰島素,無論血液中是否存在葡萄糖。因此,這些藥物因引起危險的低血壓而臭名昭著。

這意味著服用這些藥物的人經常被告知要保持較高的碳水化合物攝入量,以避免發生危險的低血糖事件。由於我們的目標是降低血糖,因此將這些藥物排除在有用的工具之外,因為它們要求患者將血糖水平保持在遠高於 140 mg/dl 的水平以避免低血糖。

大多數磺脲類藥物與心臟風險有關

格列本脲和格列吡嗪是磺脲類藥物的舊版本,被發現會增加心髒病發作的發生率。這是因為它們不僅會刺激 β 細胞,還會刺激心肌上的受體。 2008 年發表的一項量化各種磺酰脲類藥物的心髒病發作可能性的研究發現,

與初始治療相關的發生 CAD [冠狀動脈疾病] 的風險增加了 2.4 倍……使用格列本脲 [格列本脲]; 2 倍 ... 與格列吡嗪; 2.9 倍......使用任何一種,並且使用二甲雙胍保持不變。風險降低了 0.3 倍……格列美脲,0.4 倍……格列齊特,0.4 倍……。

與 2 型糖尿病患者初始磺脲類藥物治療相關的冠狀動脈疾病風險:匹配的病例對照研究Shaukat M. Sadikot 等。糖尿病研究和臨床實踐。第 82 卷,第 3 期,2008 年 12 月,第 391-395 頁

在美國銷售的所有磺脲類藥物中已經有一個黑框警告警告心髒病發作風險,但最近發表的一項研究發現,一個人服用的磺脲類藥物越多,發生心臟“事件”的風險就越高(即心髒病發作)。

磺脲類藥物會增加心臟事件的風險嗎? David SH Bell.CMAJ 2006 年 1 月 17 日; 174(2)。 doi:10.1503/cmaj.051237。

只有兩種胰島素刺激藥物是安全的

2011 年發表的一項研究分析了“在 1997 年至 2006 年間開始使用單藥 I[nsulin] S[ecretogogues,即硫磺和格列奈類藥物]或二甲雙胍的所有丹麥居民 > 20 3.3 年)。”它發現以下藥物與二甲雙胍一樣安全:Prandin(瑞格列奈)和 Diamicron(格列齊特,不在美國銷售)。

所有其他磺酰脲類藥物都會增加死亡風險,無論人們在服用前是否心髒病發作。

研究得出結論:

與二甲雙胍相比,使用最常用的胰島素促泌劑(包括格列美脲、格列本脲、格列吡嗪和甲苯磺丁脲)單藥治療似乎與死亡率和心血管風險增加有關。格列齊特和瑞格列奈的風險似乎低於其他 I[nsulin]S[促分泌素]。

與二甲雙胍相比,不同胰島素促泌劑相關的死亡率和心血管風險與 2 型糖尿病患者相比,無論有無既往心肌梗死:一項全國性研究。蒂娜肯施拉姆等。 Eur Heart J (2011) doi: 10.1093/eurheartj/ehr077

如果這還不夠,一項對超過 250,000 名退伍軍人的記錄的研究發現,“……與使用磺脲類藥物的患者相比,每 1,000 名使用二甲雙胍一年的患者,心髒病發作、中風或死亡人數就會減少兩次.”

科學日報:研究表明,二甲雙胍對糖尿病患者的心臟益處優於磺脲類藥物

磺脲類和二甲雙胍單藥治療對 2 型糖尿病心血管事件的療效比較:隊列研究Christianne L. Roumie 等。安實習醫生。 2012 年 11 月 6 日;157(9):601-610

美格列奈藥物 Starlix 和 Prandin 的作用持續時間要短得多

這兩種藥物也作用於 β 細胞膜的 ATP 依賴性 K+ (KATP) 通道,但作用於不同的部位。它們在體內的半衰期為 1-1.5 小時。因此,如果隨餐服用,它們不太可能引起低血糖,儘管這些藥物的使用者報告說它們仍然能夠引起反應性低血糖發作。我自己對 Prandin 的經驗是,它的品牌版本比磺酰脲類藥物的作用要溫和得多,而且它的作用要短得多——僅在用餐後的幾個小時內持續。 Prandin 現在以通用名稱在美國銷售,瑞格列奈似乎對心臟安全。

通用瑞格列奈的作用速度可能與名牌 Prandin 不同

通過使用 FreeStyle Libre Flash 葡萄糖監測儀,我能夠準確地看到瑞格列奈對我的作用,並發現它的激活速度似乎比我在該藥物作為仿製藥上市之前使用的品牌名稱 Prandin 版本慢得多.

我的藥劑師證實這是可能的。如果您的保險會讓您的醫生開出名牌版本,請使用它。否則,您可能需要在進食前 1 至 2 小時服用瑞格列奈,以降低因進餐引起的峰值。如果您按照標籤上的指示在進餐時間服用,您可能會在進食後一小時達到高峰,然後在一兩個小時後可能出現嚴重的低潮。品牌版可在進餐時間服用,服用後 1 小時達到高峰。

格列奈藥物 Starlix 和 Prandin 也可能通過抑制 DPP-4 提高 GLP-1

一項研究表明,這些藥物似乎以類似於 Januvia 的方式抑制 DPP-4。正如我們在討論 DPP-4 抑製劑時所解釋的,這可能是一種危險的降低血糖的方法,因為 DPP-4 已被發現是一種腫瘤抑制基因,因此在抑制它的同時確實降低了血糖,也可能使癌細胞增殖。

關於 Starlix 和 Prandin 的好消息是,因為這些藥物在體內的半衰期要短得多——1.5 和 1 小時,而 Januvia 為 12.5 小時,DPP-4 的抑制可能是短期的,而腫瘤抑制除了用餐時間的幾個小時外,可能會繼續。即便如此,由於還沒有研究調查糖尿病藥物抑制 DPP-4 的影響,因此這種降低血糖的機制的安全性尚不清楚。

抗糖尿病藥物對二肽基肽酶 IV [?] 活性的影響:那格列奈是 DPP IV [?] 的抑製劑,可增強胰高血糖素 [?] 樣肽-1 的抗糖尿病活性。達菲 NA 等。歐洲藥學雜誌。 2007 年 7 月 30 日;568(1-3):278-86。

磺酰脲類藥物和普蘭丁與其他一些藥物聯合使用時會引起低血糖症

FDA 已經發布了對 Amaryl 和其他硫磺以及 Prandin 的處方信息的幾項更新。他們警告說,當與其他減緩其從體內清除的藥物一起服用時,它們的降血糖作用可能會被放大。這可能會導致危險的低血糖症。

已知與 Amaryl 相互作用的藥物是: 非甾體抗炎藥(Motrin、Advil、布洛芬);克拉黴素;和其他與蛋白質高度結合的藥物,如水楊酸鹽(阿司匹林、Salsalate)、磺胺類藥物(Bactrim/Septra)、氯黴素、香豆素、丙磺舒、單胺氧化酶抑製劑和 β-腎上腺素能阻斷劑。

現在 FDA 警告說,丙吡胺(Norpace)、氟西汀(Prozac)和喹諾酮類藥物(Cipro、Noroxin、Levaquin 等)也會增強磺脲類藥物的作用。

Prandin 的警告現在包括吉非羅齊 (Lopid) 和免疫抑製劑環孢菌素。

我自己的經驗表明,降壓藥氨氯地平似乎也能延長瑞格列奈的活性,相反,瑞格列奈會加強降壓藥的作用。

如果您正在使用 Amaryl 或其他磺酰脲類藥物或 Prandin,請諮詢您的藥劑師,以確保您沒有服用另一種會導致這些胰島素刺激藥物引起危險性低血糖症的藥物。可悲的是,醫生對藥物相互作用一無所知,並且經常開出不應一起服用的藥物。此處的詳細信息FDA 安全警報 (7/11/09)

普蘭定與二甲雙胍合用也可以大大放大兩種藥物對血糖的影響。 Prandin 處方信息顯示,在 4-5 個月的時間裡,單獨服用 Prandin 的人的空腹血糖平均上升了 8 毫克/分升,單獨服用二甲雙胍的人的空腹血糖平均下降了 4.5毫克/分升,但同時服用這兩種藥物的人空腹血糖平均下降 39.2 毫克/分升——幾乎是單獨服用二甲雙胍的十倍!

此外,一些服用 Prandin 的人(包括我自己)發現,隨著時間的推移,當血糖降得太低時,它會削弱身體提高血糖的能力,導致突然出現低得可怕的低血糖。服用 Prandin 6 個月後,我在一周內經歷了兩次 40 mg/dl 範圍內的低血糖,儘管我沒有改變我的飲食或劑量。我從其他人那裡聽說過類似的故事。如果發生這種情況,您必須停止服用該藥物,因為此範圍內的低血糖非常危險。

這些藥物會導致 β 細胞耗盡嗎?

關於強迫疲憊且已經功能失調的β細胞產生更多胰島素是否明智存在一些問題。 Richard K. Bernstein 博士堅信,這類藥物會導致 β 細胞耗盡並死亡,並建議糖尿病患者避免使用它們。然而,幾乎沒有可用的實驗數據來評估這種可能性。

一些人認為,由於 UKPDS 數據顯示服用磺脲類藥物和二甲雙胍的患者血糖控制類似下降,磺脲類藥物不會對 β 細胞造成額外的損害。

2008 年發表的一項研究揭示了與磺酰脲類相關的 β 細胞倦怠可能實際發生的情況。

控制中的糖尿病:2 型磺脲類藥物治療失敗的機制鏈接到完整的研究文章:這裡

如果建議的機制實際上是 β 細胞燒壞的原因,則可以通過循環使用和關閉這些藥物來避免燒壞。

胰島素刺激藥物與體重增加有關

已知刺激胰島素產生的藥物會導致體重增加。這可能是因為它們會導致我們知道讓人感到飢餓的血糖波動。有趣的是,許多人報告說,事實上,這些藥物確實讓他們感到非常飢餓。

磺酰脲類藥物可引起溶血性貧血,尤其是在患有某種遺傳疾病的人群中

2009 年 8 月發布的 FDA 安全警報報告:

用磺酰脲類藥物治療葡萄糖 6-磷酸脫氫酶 (G6PD) 缺乏症患者可導致溶血性貧血。由於 Glynase PresTab 屬於磺酰脲類藥物,因此 G6PD 缺乏症患者應謹慎使用,並應考慮非磺酰脲類替代品。在上市後的報告中,在不知道 G6PD 缺乏症的患者中也報告了溶血性貧血。

溶血性貧血是身體停止製造紅細胞的一種情況。它可能成為緊急情況。溶血性貧血的症狀包括尿色深、脾腫大、疲勞、面色蒼白、心率加快、呼吸急促、皮膚發黃(黃疸)。

由於 G6PD 缺乏症通常僅在人們對藥物反應不佳時才被發現,因此在開始使用磺脲類藥物後不久進行血細胞計數檢測是個好主意。

FDA 對 Glynase(微粉化格列本脲)片劑的安全警報

老年人對糖尿病藥物的特別關注

這是由藥劑師準備的幻燈片演示文稿,討論了醫生在為老年人開糖尿病藥物時應注意的一些問題。這裡使用的“老年人”的定義是“65 歲及以上”。

糖尿病控制:老年糖尿病治療Peter Pasik、David Joffe。

隨著年齡的增長,我們的新陳代謝會減慢,“正常”劑量的藥物可能會對我們的身體產生更強的影響,因為它不會像年輕人那樣被消除。根據這位作者的說法,這可能會導致服用刺激胰腺的藥物的人出現低血糖問題。